Page 99 - Influenza Report

Legame alle cellule dell'ospite 99

Febbre e citochine
Una domanda fondamentale e' come un'infezione localizzata essenzialmente al
tratto respiratorio possa produrre sintomi costituzionali cosi' severi. Cosi' come in
molte altre malattie infettive, sono la risposta immunitaria non specifica e adattativa
che contribuiscono in maniera sostanziale ai segni clinici e ai sintomi dell'influenza
e infine al controllo dell'infezione. Questi meccanismi immunitari possono portare
ad effetti sia sistemici che localizzati. Le citochine, prodotte rapidamente dopo
l'infezione dalle cellule epiteliali e dalle cellule immunitarie della mucosa
respiratoria, sono ormoni che agiscono localmente e che attivano altre cellule,
specialmente quelle del sistema immunitario. Le chemochine sono un sottogruppo
delle citochine e agiscono come chemoattrattori per le cellule del sistema
immunitario. Ad esempio, l'infezione con influenza induce, nei plasmacitoidi e
nelle cellule dendritiche di origine mieloide umane, un programma di secrezione di
chemochine che permette un'attrazione coordinata dei diversi effettori immunitari
(Piqueras 2005, Schmitz 2005). Le citochine piu' importanti servono come pirogeni
endogeni e sono coinvolte nella patogenesi febbrile: IL-1α/β, TNF α/β, IL-6,
interferone (IFN) α/γ, IL-8, e la proteina infiammatoria macrofagica (MIP)-1α.
La maggior parte di queste citochine e' stata trovata in lavaggi nasofaringei di
persone che sono state infettate con influenza sia naturalmente che
sperimentalmente (Brydon 2005). E' stato proposto che queste citochine, prodotte
localmente o sistemicamente successivamente all'interazione di pirogeni esogeni
(ad esempio influenza) con i fagociti, raggiungono il sistema nervoso centrale.
Esiste una piccola area nell'ipotalamo, chiamata Organum vasculosum laminae
terminalis, che presenta una barriera emato-encefalica ridotta e permette il
passaggio di pirogeni. In questo sito, in maniera dose dipendente, le citochine
inducono la produzione di prostaglandine e specialmente di prostaglandina E2.
Questi mediatori aumentano il punto di regolazione termostatico e iniziano
complessi meccanismi termoregolatori che aumentano la temperatura corporea. Il
fatto che nessuna delle citochine sopracitate si correla positivamente con la severita'
della malattia nell'influenza, porta a favorire la teoria della loro pleiotropia e del
loro ruolo nello scambio di segnali tra diverse sequenze metaboliche.
La rilevanza delle citochine puo' anche essere diversa a seconda del ceppo di
influenza o in diversi individui. Le infezioni influenzali con il ceppo di Hong Kong
H5N1 del 1997 sono state proposte come potenti produttori di citochine pro-
infiammatorie (particolarmente TNFα) che vengono secrete in risposta ai prodotti
del gene NS (Cheung 2002, Lipatov 2005, Chan 2005). Studi mirati ad identificare
altri componenti dei virioni che inducono il rilascio di citochine, hanno mostrato
che l'RNA a doppia spirale (dsRNA), sia da polmoni di topi infetti con influenza
che derivato sinteticamente dall'influenza, sono pirogenici dopo iniezione nel
ventricolo del CNS di topi. Tale dsRNA viene rilasciato da cellule infette quando
muoiono e quindi puo' stimolare la produzione di citochine. Studi recenti indicano
che cellule epiteliali polmonari esprimono recettori Toll-like 3 (TLR3) che sono
sensibili al dsRNA e che i TLR3 contribuiscono direttamente alla risposta
immunitaria delle cellule epiteliali nel sistema respiratorio (Guillot 2005, Akira &
Takeda 2004). E' interessante notare che, negli esseri umani l'inizio della risposta
immunitaria innata contro l'influenza sembra sia almeno tanto dipendente dalla
attivazione di TLR8, sensibile all'RNA a singola elica, quanto dall'attivazione di
TLR3 causata da dsRNA. Le particelle virali possono anch'esse esser pirogeniche
dal momento che virosomi privi di RNA ma contenenti lipidi virali, emagglutinina